Science：揭秘记忆形成的机制：海马亚区“印迹细胞”的突触图谱

记忆是怎么形成的？神经科学界对于记忆形成的共识是神经元之间的连接强度发生了改变，又称”突触的可塑性” (synaptic plasticiy)。

记忆是在哪里形成的？与记忆高度相关的海马区有一群叫做“印迹细胞”的神经元被认为是记忆存储的居所。但是如何在记忆的过程中直接测量印记细胞突触的连接呢？这是一个很大的难题。

2018年4月，国立首尔大学的Kaang课题组在science上发表文章，研究人员发明了一种叫做“dual-eGRASP” (green fluorescent protein reconstitution across synaptic partners, 跨突触伴侣的绿色荧光蛋白重建)的技术，“dual-eGRASP”技术可以标记两组不同的突触，定量测量它们在同一个树突上的汇合，进而定位记忆存储的特定神经元位点。

来源：Science

编译：brainnews团队| 葱葱茫茫导

校审：brainnews团队| Simon

我们知道，突触是由（轴突末梢）突触前膜、突触间隙和（胞体或树突）突触后膜组成。研究人员把两组不同的贡献突触前膜的印迹细胞群(populations)的轴突末端分别标记成蓝色和黄色，又把另一组贡献突触后膜印迹细胞群的树突标记成红色。

dual-eGRASP荧光标记的突触前膜(蓝色与黄色荧光分别代表两组细胞群)和突触后膜(红色荧光)

该课题组成功测量了海马CA3区和CA1区的锥体细胞间的突触连接。研究人员测试了四种不同的突触连接：CA3非印迹细胞与CA1非印迹细胞（N-N）；CA3印迹细胞与CA1非印迹细胞（E-N）; CA3非印迹细胞到CA1印迹细胞（N-E）；CA3印迹细胞到CA1印迹细胞（E-E）。

海马CA3到海马CA1的四种不同突触连接

该课题组发现，小鼠在经过情境恐惧条件反射后，仅有CA3印迹细胞到CA1印迹细胞（E-E）突触组的树突棘的数量和大小都有显著增加。

小鼠记忆形成后，CA3印迹细胞到CA1印迹细胞的突触组树突棘体积变大，数量增加

同时，研究人员还发现这种特殊的突触连接强度和记忆强度也呈正相关。在条件恐惧测试时用更强的电刺激电击小鼠，小鼠形成了更强烈的恐惧记忆，行为上表现为更多的“静止”(freezing)。同时在强刺激引发的强记忆中，CA3印迹细胞到CA1印迹细胞（E-E）突触组的树突棘的数量和大小显著高于弱刺激弱记忆组。

小鼠的强记忆与弱记忆相比，CA3印迹细胞到CA1印迹细胞的突触组树突棘体积变大，数量增加

接着，研究组通过结合光遗传学和电生理技术，研究了CA3-CA1突触的传递的特性。

首先，使用成对脉冲比率（paired-pulse ratios， PPR）研究突触前传播。结果表明，来自CA3印迹细胞输入的成对脉冲比率在25，50和75 ms间刺激间隔时显着降低，这表明从CA3印迹细胞输入到CA1的释放概率增加。接着使用AMPA受体水平研究突触后反应，来自CA1印迹细胞的突触的突触后AMPA受体水平显著增加，这些结果表明CA1印迹细胞的突触在记忆形成后得到了加强。通过突触前的输入和突触后的回应同时加强，可以推断出在记忆形成时，CA3印迹细胞到CA1印迹细胞的突触发生了长时程增强（Long-term potentiation，LTP）。

小鼠CA3印迹细胞到CA1印迹细胞的突触的传递特性：证实发生了长时程增强

这些结果表明，印迹细胞之间结构和功能连接性的增强，证实了记忆形成的“突触相关性”。

参考文献：

Choi, J. H., S. E. Sim, J. I. Kim, D. I. Choi, J. Oh, S. Ye, J. Lee, T. Kim, H. G. Ko, C. S. Lim and B. K. Kaang (2018). "Interregional synaptic maps among engram cells underlie memory formation." Science 360(6387): 430-435.

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